李卓府，康立清
结直肠癌是一种发病率和死亡率均较高的胃肠道恶性肿瘤，肝脏是其远处转移最常见的靶器官，50%的结直肠癌病人会发生肝脏转移，其5年生存率明显低于未转移者[1]。外科手术是目前结直肠癌肝转移瘤的主要治疗手段之一，但大部分结直肠癌肝转移瘤病人在发现时已错过最佳治疗时间，生存及预后不良[2]。结直肠癌肝转移分为同时性肝转移与异时性肝转移，同时性肝转移指结直肠癌确诊前或确诊时发生的肝转移，异时性肝转移指结直肠癌根治术后发生的肝转移[3]。同时性肝转移的影像诊断主要依赖于超声、CT、MRI、PET/CT等方法，各有优势及不足。超声对于一些微小及形态不典型的病灶常易漏诊、误诊或难以定性；
增强CT对于诊断1 cm以下的较微小病灶也有一定局限性；
MRI尤其是钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA）增强MRI是目前诊断肝转移瘤最敏感的影像学方法[4]。但对于少部分肉眼难以辨别的转移灶，仍存在难以探查的问题。而对于异时性肝转移，传统影像学方法更难对其进行有效预测。影像组学可从医学图像数据中挖掘并提取肉眼难以分辨的肿瘤内部异质性信息，从而为临床决策提供更多的辅助信息。本文对影像组学在结直肠癌肝转移诊疗中的应用进行综述。
影像组学的概念由Lambin等[5]提出并经Kumar等[6]完善，定义为使用自动/半自动方法高通量地从CT、MR、PET等影像中提取大量影像学特征，并加以分析处理，获得有关肿瘤内部异质性的信息。影像组学主要包括4个步骤，即高质量图像获取、兴趣区（ROI）勾画及图像分割、特征提取与筛选、模型建立与验证。
1.1 高质量图像获取 图像获取是影像组学的基础，应同时具备“高质量”和“标准化”两大特点。目前，不同设备扫描方式及参数的差异对图像标准化有一定影响。研究[7]表明对图像进行预处理可降低其对研究结果的影响，如图像配准、直方图均衡化、三线差值重采样等。
1.2 ROI勾画及图像分割ROI勾画是影像组学的关键步骤，手动勾画精准度较高，但可重复性差，且在大样本研究中应用有一定困难。半自动分割和自动分割效率高，可替代部分人工，但准确性稍差，需进一步人工校准。van Heeswijk等[8]对79例结直肠癌病人的DWI影像采用不同分割方法进行了比较研究。以实体瘤反应评估标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）作为参考标准，分析比较3种方法所需的分割时间。发现自动和半自动测量的中位时间显著少于手动测量，且3种方法获得的肿瘤体积差异无统计学意义，但半自动方法具有更高的组内相关性（0.91）。类似的研究[9-11]也证实了使用自动或半自动分割方法进行肿瘤容积测定的价值，并且可能替代手动肿瘤勾画以节省时间。ROI勾画方法主要包括最大层面勾画法（在病变显示最大层面沿边缘勾画，也称2D ROI勾画法）和整体勾画法（在病变每个层面沿边缘勾画，也称3D ROI勾画法）。3D ROI勾画能最大程度反映肿瘤内部异质性特征，因而更受到国内外研究者的青睐。ROI的勾画范围也逐渐从肿瘤主体扩大到包括一定范围的肿瘤周围组织。但关于ROI勾画目前国内外尚难形成统一的方案及标准。
1.3 特征提取与筛选 影像组学特征包括强度、形状、纹理等。筛选特征的方法有最小绝对值收敛和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）、过滤法、最大相关最小冗余法等。LASSO是线性回归算法中的一种，可将影像组学特征的系数进行压缩并使某些特征回归系数变为0，从而达到特征筛选的目的。另外，还可将相关临床及基因特征与影像组学特征进行整合，为疾病诊疗提供更全面的信息。
1.4 模型建立与验证 模型的建立主要采用机器学习算法，包括logistic回归、随机森林、决策树、支持向量机等。不同的机器学习算法适用于不同类型的数据集。logistic回归应用最广泛，通常用于预测某个事件发生的概率；
随机森林在处理特征遗失、数据不平衡等问题上有较大的优势。模型的验证主要采用受试者操作特征（ROC）曲线分析，评价指标有准确度、特异度、敏感度和曲线下面积（AUC）。但ROC曲线未能考虑特定模型的临床效能，决策曲线分析可将病人或决策者的偏好整合到分析中，使模型更具临床适用性。除内部验证外，近年来的研究开始利用模型开发中没有使用过的数据来进行外部验证，以评估模型的可泛化性。
目前，影像组学已用于结直肠癌术前TN分期、预测淋巴血管侵犯、评估直肠癌新辅助放化疗疗效评估等多个方面，均取得了一定成效[12-14]。
2.1 预测肝转移原发灶来源 肝脏是恶性肿瘤血源性转移最常见的器官之一，结直肠癌为其最常见来源，但肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤均可转移至肝脏。临床偶然发现的肝转移瘤并不少见，预测其原发病灶来源有助于指导临床快捷、经济地寻找到原发病灶，影像组学对此有一定帮助。Qin等[15]将254例肝转移瘤病人的原发肿瘤分别按胃肠道肿瘤与非胃肠道肿瘤、乳腺癌与非乳腺癌、肺癌与其他恶性肿瘤进行了3次分组，基于肝脏B超图像分别对肝转移瘤病人进行影像特征提取及模型构建，以预测肝转移瘤的来源类型。3个模型的AUC值在训练集和测试集均大于0.75，说明影像组学对确定未知原发部位肝转移瘤的起源有一定的潜能。
2.2 探查结直肠癌同时性肝转移 部分肉眼难以辨别的微小转移灶很难通过传统影像学手段查出，因此有研究者尝试用原发肿瘤影像组学方法预测同时性肝转移。Shu等[16]从194例结直肠癌病人的原发肿瘤T2WI影像中提取了328个影像特征，并通过线性回归结合临床风险因素建立同时性肝转移预测模型，模型在训练组和验证组中AUC均大于0.9，为临床预测结直肠癌病人同时性肝转移提供了一种无创性方法。胡等[17]分析52例结直肠癌肝转移病人及88例结直肠癌无肝转移病人的原发肿瘤MRI影像特征，并整合病人临床相关指标，发现2组病人影像组学标签、癌胚抗原值及肿瘤TN分期差异均有统计学意义，采用logistic回归方法建立多因素模型，发现ADC独立数据集模型在训练集中AUC达到了81.4%，对预测结直肠癌同时性肝转移有较好的应用价值。
2.3 预测结直肠癌异时性肝转移 研究[18]表明有15%～25%的结直肠癌病人会在结直肠癌原发灶根治术后出现异时性肝转移，但对于异时性肝转移尚无可靠的影像学评价方法。Li等[19]基于176例异时性肝转移病人和72例无转移者的首诊结直肠癌增强CT影像提取并筛选出6个最优的影像组学特征，联合临床特征构建融合预测模型，并分别进行了内部及外部验证，结果显示融合模型在2个验证集中的AUC均大于0．70。Taghavi等[20]将91例初始无肝转移的结直肠癌病人分为2组，分别为随访2年内出现肝转移（24例）和2年内未出现肝转移（67例）组，基于2年前肝脏CT门静脉图像共提取了1 767个影像学特征，联合病人临床特征共构建了3种预测模型，在验证队列中AUC值均大于0．7，提示影像组学模型对识别可能发生结直肠癌肝转移的高风险病人具有潜在的价值。Beckers等[21]将165例结直肠癌病人分为无肝转移、同时性肝转移和异时性肝转移（分期24个月内发生）3组，对3组24个月前的全肝CT影像进行纹理分析，基于单/多因素logistic回归分析筛选并评估CT纹理参数对早期（≤6个月）、中期（7～12个月）和晚期（13～24个月）异时性肝转移的预测效能，结果发现平扫CT值的均匀性是早期肝转移的一个重要预测因子（OR=0．56），有可能预测结直肠癌病人6个月内发生肝转移的风险。Liang等[22]对108例结直肠癌病人（54例异时性肝转移者及54例未转移者）采用不同机器学习算法的影像组学模型进行结直肠癌异时性肝转移的预测，结果发现应用logistic回归和支持向量机算法的增强MRI模型可获得较好的预测效能，同样算法的CT与MRI联合模型未能进一步提高异时性肝转移预测能力。
2.4 评估结直肠癌肝转移治疗效果及预后 结直肠癌肝转移病人中初始可行根治性切除术者占比不到20%[3]。无法行手术切除的病人可选择化疗、靶向治疗或免疫治疗。部分病人经治疗后，肿瘤细胞并未完全失活，但影像上可能表现为病灶消失。影像组学可通过对肿瘤内部治疗前后相关特征细微变化的数据挖掘，达到对结直肠癌肝转移治疗疗效更精准的预测。Giannini等[23]应用影像组学方法评估结直肠癌肝转移病人接受奥沙利铂化疗后的治疗反应，基于RECIST将57例结直肠癌肝转移病人分为应答组和无应答组，基于病人治疗前和接受化疗1个周期后的肝脏CT门静脉期影像进行特征筛选并建立决策树模型，结果显示该模型在验证集中的准确度（0．86）和阳性预测值（0．90）与RECIST标准相当。Dohan等[24]应用影像组学进行前瞻性研究，对230例结直肠癌肝转移病人行化疗前和化疗后2个月后的CT门静脉期影像进行分析并建立疗效预测模型，该模型预测效能与化疗6个月的RECIST评价相似，提示影像组学模型可更早于RECIST预测肿瘤的化疗效果。RECIST主要基于肿瘤大小与体积测量，在评估结直肠肝转移病人化疗疗效方面存在局限性[25]。Rao等[26]将21例结直肠癌肝转移病人的CT纹理分析与RECIST标准进行比较，通过单因素logistic回归分析确定区分不同化疗疗效的潜在预测参数，并在多因素logistic回归模型中进行测试，认为增强扫描CT值的均匀性（U）和熵（E）是2个效能最好的预测纹理参数，治疗前后CT纹理的相对差异有望预测结直肠癌肝转移病人的化疗疗效，比RECIST具有更好的预测效能。
目前，结直肠癌肝转移病人的预后仍较差，影像组学可为结直肠癌肝转移病人的预后评估提供帮助。Granata等[27]纳入49例结直肠癌肝转移病人，从肝转移瘤切除术前肝脏CT平扫及增强扫描影像中提取并筛选影像组学特征，以术后病理学结果为金标准，构建包括手术切缘功效、组织病理学特征（是否为黏液性）、肿瘤出芽状态和KRAS基因突变等预后指标的4个模型，用于预测病人行肝转移瘤切除术的预后；
4个模型在训练集中AUC均大于0．8，证实了影像组学具有评估结直肠癌肝转移病人预后的能力。梁等[28]将50例结直肠癌肝转移病人分为治疗后短期复发与无复发2组，基于治疗前全肝MRI门静脉期影像进行强化率直方图分析发现，复发组的标准差和第99百分位数与无复发组的差异有统计学意义,AUC均为0．68，说明MRI门静脉期强化率直方图分析对结直肠癌肝转移病人的短期复发具有潜在的预测价值。
总之，影像组学在预测肝转移瘤原发肿瘤来源、探查隐匿性结直肠癌同时性肝转移、预测异时性肝转移、评估结直肠癌肝转移疗效和预后等方面已取得一定进展，能有效弥补传统影像学在结直肠癌肝转移诊疗方面的盲区和不足。未来在ROI勾画方法及范围和影像特征提取等方面仍需进一步探索、规范和统一，以增加模型的稳定性和可重复性，同时还需进一步改良及推广3D ROI勾画水平，以提高模型的预测效能；
其次，多模态影像组学研究如融合新兴的PET/MRI技术将有助于肿瘤内部代谢和功能等数据的挖掘；
另外，建立从标识到图像采集等统一规范的数据库有助于开展大样本多中心研究，提高影像组学模型的鲁棒性，拓宽其在结直肠癌诊疗中的临床适用性。