文 煜，武振宇
（复旦大学公共卫生学院，上海 200032）
疾病负担（Burden of Disease，BOD）是指疾病、伤残和过早死亡对个体健康状态、家庭和社会造成的危害，以及后续造成的一系列在人群健康、社会财富创造、人力资源等方面的损失。死亡、残疾和康复等各种疾病结局造成的损害不仅包括个体健康的负担，还包括疾病对家庭造成的负担、对整个社会造成的负担，以及随之导致的各类卫生资源的损耗，故疾病造成的负担包括个人、家庭和社会等多个层面[1]。在20 世纪90 年代初开展的全球疾病负担（Global Burden of Disease，GBD）研究中，疾病负担概念首次被来自哈佛大学公共卫生学院、世界银行和世界卫生组织（WHO）等的专家小组提出，该研究的目的是衡量世界范围内因疾病、伤残、过早死亡对患者本人、家庭及社会造成的总的损失，其中包括个体健康寿命的损失、社会经济的损失和生命质量的恶化等影响。推进疾病负担研究，有利于确定不同人群的疾病和健康状况，分析各种疾病对人群的危害程度，并根据疾病危害性评估，进一步为疾病的预防策略、资源分配和卫生决策提供科学可靠的参考依据[2]。
目前的疾病负担研究主要包含两个角度，一个是以研究疾病严重程度为主的流行病学负担，指疾病对人群健康造成的影响，包括由死亡导致的完全健康状态下预期寿命的减少以及持续的伤残状态的时间。另一个是以研究疾病卫生经济学为主的经济负担，指医疗保健的成本，包括个人、家庭和整个社会支出的疾病成本。在测算指标上，一般的流行病学疾病负担测算方法通常是比较不同组别人群在疾病分布上的差异，多统计发病、死亡以及患病等层面的指标，这类指标数据易得，可快速得到直观的结果。但随着医疗保健水平的日益提高，传染病对人类的威胁逐渐减小，相对的，国家的主要疾病负担逐渐向慢性非传染性疾病转变，许多疾病表现为慢性和高致残性，如癌症、抑郁症等，疾病的转归与结局也包括许多方面，如死亡、残疾、长期带病生存等，疾病模式正经历着前所未有的改变[3]。在新的条件下，如果仍沿用发病率等传统流行病学指标，则难以直观说明疾病严重程度和病程，死亡率也难以直观解释疾病早死所导致的健康寿命年损失，对于高病死率、高致残性以及病程长的疾病，这些传统指标的描述有其片面性和局限性[4-6]。
为了正确而客观地衡量疾病对患者群体身心健康的影响，必须在流行病学和卫生经济学等层面，对疾病的影响程度做出全面判断。在WHO 牵头下，世界银行和哈佛大学的疾病负担研究专家于20 世纪末进行的GBD 研究中提出伤残调整寿命年（Disability-adjusted Life Years，DALY）的概念，并作为疾病负担的量化测算指标[4-6]。该指标包括两部分：疾病所致早死造成的早死生命损失年（Years of Life Lost with Premature Death，YLL）和疾病伤残引起的伤残寿命损失年（Years of Lived with Disability，YLD）。DALY 的计算广泛考虑了疾病转归结局、疾病严重程度、健康寿命年的年龄相对偏好、健康寿命年的时间相对偏好等一系列医学和社会学指标，是一种综合评估因疾病早死或伤残造成的健康生命年的损失的测算方法，能较直观地定量说明疾病导致的人群健康损失。
DALY 测算的基本原理是以没有疾病的理想健康状态为基准比较与实际健康状况之间的差异，以时间为计算单位，计算结果中一个单位的DALY 就表示该人群损失一个健康寿命年，用来衡量一个国家或地区人群的健康损失，是综合评价各种慢性病和伤残健康结局与早死的效用指标[7-8]。同时，DALY 计算时纳入了年龄权重以及时间贴现率等多个指标，使疾病负担计算结果更加客观，在不同国家或地区、不同年代、不同病种间也更具有可比性，可用于疾病负担的排序以及卫生经济学的成本效用分析等，为确定所关注地区主要威胁疾病病种、需重点防控的风险人群提供重要依据[9-10]。自1999 年以来，使用DALY 指标计算和报告疾病负担已成为世界卫生组织的一项常规工作[11]，也使得全世界对各种健康问题日益关注和重视。
DALY 的计算主要考虑以下几个维度，即疾病所致死亡而损失的该年龄健康期望寿命年，疾病伤残状态下的寿命年损失相对于死亡造成的同样寿命年损失的大小（即伤残权重），社会学的调整偏好系数，分别为健康生命年的各年龄段的计算偏好，以及现时的健康生命年对于未来时间的社会偏好值[12]。
3.1 早死引起的健康生命损失
将因疾病而过早死亡引起的健康生命损失定义为减寿年数，DALY 计算采用的是标准寿命表减寿年数的方法，标准期望寿命表最常采用世界上平均期望寿命最高人群的期望寿命作为参考，其中预期寿命取值男性为80.0 岁，女性为82.5 岁，计算死亡患者死亡年龄与标准寿命的差值，然后取合计值。采用标准寿命表的方法可以假定同一年龄的死亡对指标的贡献是相同的，因此可以更容易地计算不同年龄的预期寿命，并可以使不同国家和区域的人具有可比性[5-6]。
3.2 伤残的非健康寿命年的测量与转换
非致死性疾病造成的健康寿命损失因其严重程度而异，为了使之与过早死亡而造成的健康生命折损具有可比性，DALY计算考虑按照疾病严重程度将患病过程的生命质量赋予不同级别的伤残权重（Disability Weight，DW）。其中定义0 为绝对意义的健康状态，1 为死亡，所有非致死性疾病的伤残权重都在0～1 之间，解释为一个伤残状态下的寿命年损失相对于一个死亡造成的寿命年损失的大小。目的是使非致命性健康结果的评估能够在平等和可比性原则的基础上进行，以避免社会、经济、文化和其他因素对这一指标的过度影响，使指数在不同地区和不同疾病种类中具有可比性。针对每类伤残需要分别确定其平均伤残持续时间（年），通过乘以其伤残权重并求和，即可得到伤残损失生命年（YLD）。在GBD 研究中，每隔数年会更新一次伤残权重标准，其中各种疾病的伤残权重值可能会有较大改变，具体文件可在GBD 官方网站查看[13]。
3.3 年龄权重
由于人对社会生产力的贡献会随着年龄的变化而变化，故不同年龄段的人的生命价值不同。一般而言，青年和中年人的一年健康生存比儿童和老年人更受到关注，因为儿童、老年人在社会关系中更依赖青年和中年人的支持。因此，即使是同一个寿命年，各个年龄段受社会偏好的价值也会有所不同，即需纳入年龄权重（Life Year Weight）指标加以调整。年龄权重越大表明这一年龄的人群对社会的作用更大。年龄权重采用修正德尔菲方法来确定（见图1），10～55 岁的权重大于1，20～30 岁是年龄权重的顶峰，随后逐渐下降。
图1 年龄权重函数Figure 1 Age weighting function
3.4 时间相对重要性（时间贴现）
目前学术界普遍认为，疾病、残疾造成的健康损害是持续和长期的，疾病、残疾现时造成的健康寿命年的损失不同于未来疾病、残疾造成的健康寿命年的损失，需要采用贴现率（Discounting Rate）来调整。但是，贴现率大小的选取还存在很多争议[14]。贴现率的取值将影响疾病伤残对将来健康风险的评估，贴现率取值降低会使计算得到的疾病负担增加。在实际计算中，通常采取3%的贴现率，这是出于社会学综合考量确定的。
4.1 DALY 公式
综上所述，DALY 是根据疾病所导致伤残和早死等结局，在考虑年龄加权和时间贴现调整的基础上，对造成的健康寿命损失的综合计算。因此，DALY 的一般公式可表述为DALY=YLLs+YLDs。
YLL 和YLD 的计算由数学推导可获得如下定积分的形式：
当D=1 时即为YLL 公式，D 在0～1 取值时即为YLD 公式被积函数在区间a 到a+L 上积分，得到下式：
式中，D：伤残权重（在0～1 范围取值，死亡时取1）；
a：发病年龄或死亡年龄；
L：因死亡而损失的期望寿命或在疾病和伤残状态下生存的时间；
r：贴现率，GBD 分析中取值0.03；
β：年龄权重系数，GBD 分析中取值0.04；
c：连续调整系数，GBD 分析中取值0.165 8。
在DALY 计算中，关于YLL 的计算通常比较容易，因为一般情况下城市的死因记录和人口资料比较完善规范。但是，YLD 的计算须根据完整可靠的疾病发病人数、疾病发病时间以及最终持续的病程等相关数据，而大部分疾病往往只有患病率的记录，因此无法完成YLD 的计算。
4.2 DALY 的直接计算——基于DisMod 模型
DisMod 模型由WHO 开发，是帮助研究者估计疾病流行病学特征的工具。流行病学分析往往缺乏完整精炼的数据，在计算DALY 时，要解决数据缺失问题通常有两种选择。（1）利用专家知识和现有临床经验。（2）由于疾病的发病率、患病率、缓解率和死亡率这些变量不是相互独立的特性，即任何目前的病例都必然是过去某个时候的新病例，随着疾病的进展，可能会死于目前的疾病，也可能死于其他疾病或病情得以缓解。因此，即使疾病的发病率和病程是未知的，但是若死亡率、病死率和缓解率已知，发病率也可以通过DisMod 模型（见图2）计算得到[15-17]。
图2 DisMod 模型Figure 2 DisMod model
如图2 所示，DisMod 模型中有两类人群——健康者和患者，有3 种结局——死于该疾病、缓解、死于其他疾病。假定对健康人群和特定疾病患者而言，“死于其他疾病的概率”是完全等同的，则在这个假定的前提下，该疾病模型就可由发病率、缓解率和病死率来确定。通过一系列的数学代换，可以得到计算DALY 所需的各种参数数值。根据DisMod 模型，WHO 研发出了疾病模型数据处理软件DisMod Ⅱ[17]，可对疾病的流行病学特性做出模型拟合数据分析。通常，至少要在模型中输入3 个变量来获得其余的未知变量以及发病年龄，进而计算DALY。而DisMod Ⅱ可以纳入模型的变量有：发病率、缓解率、病死率、死亡率、患病率、病程和死亡的相对危险度。
4.3 DALY 的间接计算
当疾病现有的发病和患病资料质量不佳或不完整时，可采用间接法，即先按公式计算YLL，再用YLL 估计伤残损失寿命年（YLD）[18]。此时，需要使用年龄别、性别别的死亡记录资料和基本人口年龄统计数据，且根据人口统计资料和迁徙数据，进一步计算得到的年龄别、性别别的每千人YLL 应与GBD 研究中公布的八大地区中某一地区相应的每千人YLL 有较好的拟合度。
YLD 间接法计算公式：
根据公式可以估算出所研究地区居民的YLD，随后与YLL相加即可得到DALY。
4.4 简化版的DALY 计算
DALY 计算中关于纳入年龄权重调整和时间偏好的贴现率的问题一直存在争议[19-21]，因此WHO 在最新的指南中[22]，采取了一种不考虑年龄权重和时间贴现的简化版DALY 计算方法，其公式如下：
其中，c、s、a、t 分别表示给定的疾病原因、性别、年龄和年份，N 代表死亡人数，L 代表标准寿命损失年或平均病程，I 代表发病人数，DW 代表伤残权重。
DALY 指标自20 世纪90 年代被提出以来，在全球疾病负担研究的相关领域应用越来越广泛。目前，DALY 指标主要被应用于以下方面：
（1）从宏观角度，对全球、单个国家、单个地区进行疾病负担长期监测与评价。如跟踪新冠肺炎疫情暴发以来我国新冠肺炎直接导致的DALY 的变化情况，评判当前防控措施是否有效。
（2）对各个地区不同年龄、不同性别与病种的人群分别计算DALY，并对DALY 值的分布情况进行分析，有助于确定公共卫生危害最大的疾病、需要防护的人群和疾病负担沉重的地区，进而以此为依据进行卫生决策。除了直接比较DALY 外，还可比较DALY 率，即每10 万人的DALY，计算公式为：
（3）进行卫生经济学评价。如为了预防和治疗重点疾病，可通过计算DALY 并比较各个方案降低DALY 所需的成本，确定最佳卫生干预策略和措施，使卫生资源利用最大化。此外，也可通过DALY 计算疾病造成的间接社会经济损失，此时需要参考当年人均国民生产总值，计算公式为：
间接经济负担=人均国民生产总值×DALYs×生产力权重。
其中，由于各年龄段人口的生产力水平有差别，所以对各年龄组使用不同的生产力权重。0～14 岁生产力权重为0.15；
＞14～44 岁和＞44～59 岁是社会经济增长的主要贡献者，因此生产力权重分别为0.75 和0.80；
≥60 岁的老年人生产力权重为0.10。
疾病给人类健康造成的危害主要是过早死亡和伤残，这些结局都缩短了人口的健康寿命。因此，通过DALY 定量计算一个地区各种疾病造成的健康寿命折损，能更科学地说明各种疾病的损害和负担，有利于确定研究人群与地区内的主要公共卫生问题，并适时调整卫生决策。DALY 的计算方法结合了社会价值取向的信息，是从医学与社会学角度，科学且综合地对疾病造成的伤残和死亡进行的较完善的描述。
作为衡量疾病负担的公共卫生指标，DALY 在许多方面仍存在不足。例如，DALY 计算目前主要考量的是因疾病早死和伤残两方面造成的健康寿命损失。但完美的疾病负担测算指标还应囊括疾病对患者个体的家庭支持和社会支持造成的负担情况，如患者因就医陪护所增加的家庭负担、传染病对易感人群造成的潜在危害以及针对大规模传染病采取的限制措施造成的社会生产力损失等。此外，DALY 作为一个疾病负担测量指标，其引入的贴现率、年龄权重等社会学因素的参数只能够代表WHO 和世界银行研究者的普遍意见，但各国国情、历史文化背景和健康理念不同，面对同一疾病，不同国家、民族的认知和态度也存在差异，这可能会导致DALY 的分析结果与当地居民疾病负担的实际情况存在差异。此外，进行DALY 相关分析，通常采用世界上平均寿命最高人群的期望寿命作为参考，会在数据上放大期望寿命较低国家的疾病负担，不一定能反映真实情况。
基于一个常规的人口和病例统计样本数据，我们利用Dis-Mod 软件和DALY 计算公式，对DALY 的计算方法与流程进行实例分析。
收集某年某地男性各年龄段人数，以及缺血性心脏病的患病人数、死亡人数和缓解人数（见表1），即可计算各年龄组相应的DALY 和DALY 率。
表1 某年某地缺血性心脏病的统计资料（n）Table 1 Statistics of ischemic heart disease in a certain year（n）
先将上述数据输入DisMod Ⅱ软件，按照软件操作流程通过拟合的DisMod 模型，输出拟合后的发病人数、患病人数和疾病病程等计算DALY 必要的流行病学资料（见表2）。
表2 根据DisMod 模型拟合得到的男性缺血性心脏病流行病学指标（n）Table 2 Epidemiological indicators of male ischemic heart disease fitted by DisMod model（n）
根据DisMod Ⅱ软件计算得到的结果，可以得到计算DALY需要的病死率、病程以及平均发病年龄等指标，接下来即可按照前文所述的DALY 计算公式，分别计算男性各年龄组缺血性心脏病以及男性人群缺血性心脏病的DALY 和DALY 率（见表3）。结果表明，该年该地区男性因缺血性心脏病造成的YLL 共为82 991.94 人年，YLD 为9 733.40 人年，合计的DALY 为92 725.34人年，合计的DALY 率为1 230.57 人年/10 万。
表3 男性缺血性心脏病的年龄组DALY 和DALY 率（人年）Table 3 Age group DALY and DALY rate of male ischemic heart disease （person-years）
随着社会经济的发展，医疗保障体系的完善，人们健康意识的提高，当前的疾病模式正发生深刻的转变，DALY 作为适应现代健康观而被提出的疾病负担测算指标，逐渐成为一个综合评价疾病危害程度的操作体系。它综合测算了因疾病死亡伤残对健康寿命和生命质量造成的损失，并且不同地区和病种间也可直接进行比较、分析，在流行病学、卫生经济学等公共卫生领域得到了越来越广泛的应用。但作为一种人为提出的评价指标，其仍有不理想之处。因此，运用DALY 进行研究时，应注意尽量获取高质量的疾病和人口数据资料，并考虑采用其他额外指标来完善说明，同时针对结果还需结合专业知识和专家意见进行综合评价。
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